分析-老年癡呆症藥物研發學習抗癌的多靶點策略

Deena Beasley

路透12月12日 - 專家們說，對諾和諾德公司NOVOb.CO的GLP-1大片藥物semaglutide進行的阿爾茨海默氏症試驗儘管以失敗告終 (link)，但它凸顯了一種轉變，即把這種耗費腦力的疾病作為一個複雜的通路系統來對待，就像癌症治療領域近年來發生的轉變一樣。

目前僅有兩種減緩阿爾茨海默氏症的藥物獲得批準--禮來LLY.N的Kisunla和衛材4523.T和百健BIIB.O的Leqembi。研究表明，這兩種藥物都能通過清除大腦中有毒的淀粉樣蛋白斑塊，將疾病的進展延緩約30%，但在確定其他抑制疾病的靶點和策略方面也取得了進展。

全球有 5500 多萬人患有癡呆症，其中約 60% 的病例是由阿爾茨海默氏症引起的，其定義是大腦中存在淀粉樣蛋白和 tau 蛋白。

阿爾茨海默氏症藥物發現基金會的霍華德-菲利特（Howard Fillit）說："所有衰老疾病都需要綜合治療，"他是最近一次阿爾茨海默氏症會議上討論研究轉變的專家之一。"僅僅針對一個途徑是不夠的。

能夠準確識別疾病生物標誌物的血液和基因檢測正在出現，但大多數診斷需要進行脊髓穿刺或昂貴的 PET 掃描。並非所有患者都能同樣受益於抗淀粉樣蛋白治療。

一些研究表明，黑人 (link) 患者可能患有一種以上的疾病，僅治療淀粉樣蛋白可能還不夠。其他分析表明，男性患者的療效優於女性，tau水平較低的患者也是如此 (link)。

研究有望表明，在疾病早期 (link)，患者的治療效果要好於已經出現認知障礙的患者。

轉向量身定制的治療

癌症治療曾一度由 "千篇一律 "的化療來殺死快速生長的細胞，如今，除了免疫療法外，還出現了一系列針對特定基因突變和惡性細胞其他精確特徵的藥物。

阿爾茨海默氏症研究與治療中心首席執行官大衛-沃森（David Watson）說，目前的研究 "就像 20 年前的腫瘤學一樣......超級令人興奮"。超級令人興奮"。他列舉了在檢測血液中 tau、淀粉樣蛋白和其他疾病特徵的生物標誌物方面取得的進展，以及阿爾茨海默氏症的遺傳基礎，作為樂觀的理由。

Fillit說："諾和諾德的研究結果彰顯了下一個藥物開發時代的關鍵轉變，它將針對這種複雜疾病的許多相互關聯的生物驅動因素。

口服semaglutide對早期阿爾茨海默氏症患者的認知能力沒有益處，但諾和諾德將在3月份提供完整的試驗細節，包括可能細分的患者特徵，這些特徵可能為其他患者提供線索。

"禮來公司神經變性開發部主管道恩-布魯克斯（Dawn Brooks）說："我們希望看到更多潛在的亞組分析，包括在疾病早期接受治療的患者的表現。

禮來公司生產最暢銷的 GLP-1 替西匹肽（以 Mounjaro 和 Zepbound 出售），該公司 "仍在關注 "該類藥物是否對阿爾茨海默氏症有作用，布魯克斯說。但這家總部位於印第安納波利斯的公司目前的 GLP-1 腦健康計劃主要針對酒精和煙草使用障礙。

Kisunla和Leqembi由於存在腦腫脹的危險而需要密切監測，目前正在尚未出現症狀的阿爾茨海默氏症患者中進行測試。Kisunla的研究將於2027年首先進行，禮來公司已表示中期結果可能會提前公布。

多靶點藥物

布魯克斯說，禮來公司的重點是改善目前治療方法的可及性，但該領域正在快速發展，包括開發針對tau的藥物。

"布魯克斯說："另一個值得關注的領域將是共同病理或混合癡呆的概念。許多患者患有一種以上的癡呆症，可能需要多種治療方法。

Biogen BIIB.O公司明年將公布一種針對tau的新型藥物的數據。其他tau藥物，包括強生公司最近取消的一個項目 (link) JNJ.N，都以失敗告終。

羅氏ROG.S最近啟動了其藥物特羅替尼單抗（trontinemab）的後期試驗，該藥物將淀粉樣蛋白抗體與 "腦穿梭器 "連接起來，使其能夠穿過血腦屏障，這與Kisunla或Leqembi不同。

羅氏公司早期神經科學負責人盧卡-庫利奇（Luka Kulic）說，特羅替尼單抗比目前的淀粉樣蛋白藥物更安全，研究有望表明它能減緩疾病的進展，比這些藥物所能減緩的30%還要多。對於有兩個阿爾茨海默氏症相關基因拷貝的患者來說，這種藥物可能是更好的選擇，因為這種基因拷貝會使患者面臨腦腫脹或腦出血的高風險。

Annovis Bio ANVS.N公司正在開發一種多靶點藥物。其實驗性藥物buntanetap目前正處於第三階段測試階段，它的靶點是淀粉樣蛋白、tau和其他兩種神經毒性蛋白。

Annovis 公司首席執行官瑪麗亞-馬切奇尼（Maria Maccecchini）說，早先的一項研究之所以失敗，是因為篩選不充分，導致許多參與者實際上並沒有阿爾茨海默氏症。

"她說："當我們通過血液檢測剔除了這些人之後，我們在統計學上得到了非常顯著的認知改善。"我們假設醫生知道什麼是阿爾茨海默氏症和帕金森氏症......但也許他們並不知道。