ANÁLISE-A busca por um medicamento para Alzheimer aprende com a estratégia de múltiplos alvos usada na luta contra o câncer.

Por Deena Beasley

12 Dez (Reuters) - Os ensaios clínicos para Alzheimer que testaram o medicamento de sucesso da Novo Nordisk NOVOb.CO, o GLP-1 semaglutide, apesar de seu fracasso (link), ressaltam uma mudança na abordagem da doença neurodegenerativa como um sistema de vias complexas, muito parecido com a forma como o campo da terapêutica do câncer foi transformado nos últimos anos, dizem os especialistas.

Apenas dois medicamentos são aprovados para retardar o Alzheimer: o Kisunla, da Eli Lilly (LLY.N), e o Leqembi, da Eisai (4523.T) e Biogen (BIIB.O). Ambos demonstraram retardar a progressão da doença em cerca de 30%, removendo placas amiloides tóxicas do cérebro, mas avanços estão sendo feitos na identificação de outros alvos e estratégias para interromper o avanço da doença.

Globalmente, mais de 55 milhões de pessoas têm demência, sendo que cerca de 60% desses casos são causados pela doença de Alzheimer, definida pela presença de proteínas amiloides e tau no cérebro.

"Todas as doenças do envelhecimento exigem terapia combinada", disse Howard Fillit, da Alzheimer's Drug Discovery Foundation, um dos especialistas presentes em um recente encontro sobre a doença de Alzheimer que discutiu a mudança na linha de pesquisa. "Atacar apenas uma via não será suficiente."

Exames de sangue e genéticos para identificar com precisão os biomarcadores da doença estão se tornando disponíveis, mas a maioria dos diagnósticos requer uma punção lombar ou um exame PET, que é caro. É improvável que todos os pacientes se beneficiem igualmente dos tratamentos anti-amiloides.

Alguns estudos sugerem que pacientes negros (link) podem ter mais de um tipo de doença, e que o tratamento apenas da amiloide pode não ser suficiente. Outras análises mostraram que os homens têm melhores resultados do que as mulheres, assim como os pacientes com níveis mais baixos de tau (link).

Espera-se que os estudos demonstrem que os pacientes tratados mais precocemente (link) no curso da doença apresentam melhor prognóstico do que aqueles que já possuem comprometimento cognitivo.

MUDANÇA PARA UM TRATAMENTO PERSONALIZADO

O tratamento do câncer, que antes consistia em quimioterapia genérica para matar células de crescimento rápido, expandiu-se para uma ampla gama de medicamentos que visam mutações genéticas específicas e outras características precisas de células malignas, além das imunoterapias.

David Watson, presidente-executivo do Centro de Pesquisa e Tratamento de Alzheimer, afirmou que a pesquisa atual "é como a oncologia de 20 anos atrás... É extremamente empolgante". Ele citou os avanços na detecção de biomarcadores sanguíneos para tau, amiloide e outras características da doença, bem como as bases genéticas do Alzheimer, como motivos para otimismo.

Os resultados da Novo "ressaltaram uma mudança crucial rumo à próxima era do desenvolvimento de medicamentos, que terá como alvo os muitos fatores biológicos inter-relacionados dessa doença complexa", disse Fillit.

A semaglutida oral não proporcionou nenhum benefício cognitivo para pessoas com Alzheimer em estágio inicial, mas a Novo divulgará em março os detalhes completos do estudo, incluindo uma provável análise das características dos pacientes que poderá fornecer pistas para outros estudos.

“Queremos ver mais análises de subgrupos em potencial”, incluindo como se saíram as pessoas tratadas no início do curso da doença, disse Dawn Brooks, chefe de desenvolvimento de neurodegeneração da Eli Lilly.

A Lilly, fabricante do GLP-1 tirzepitide, um dos medicamentos mais vendidos e comercializado sob os nomes Mounjaro e Zepbound, "ainda está observando" se essa classe de medicamentos tem um papel no tratamento da doença de Alzheimer, disse Brooks. No entanto, o programa atual da empresa, sediada em Indianápolis, voltado para a saúde cerebral com GLP-1 está focado em transtornos relacionados ao uso de álcool e tabaco.

Kisunla e Leqembi, que precisam ser monitorados de perto devido ao risco de inchaço cerebral, estão sendo testados em pessoas com Alzheimer que ainda não apresentam sintomas. O estudo com Kisunla está previsto para ser o primeiro, em 2027, e a Lilly indicou que resultados preliminares podem ser divulgados antes.

FÁRMACOS COM MÚLTIPLOS ALVOS

Brooks afirmou que o foco da Lilly é melhorar o acesso aos tratamentos atuais, mas que a área está avançando rapidamente, incluindo o desenvolvimento de medicamentos que têm como alvo a proteína tau.

"Outra área a ser observada é a ideia de comorbidades ou demência mista", disse Brooks. Muitos pacientes apresentam mais de um tipo de demência e podem precisar de múltiplos tratamentos.

A Biogen BIIB.O divulgará no próximo ano os dados de um novo medicamento direcionado à proteína tau. Outros medicamentos para tau, incluindo um programa recentemente cancelado pela Johnson & Johnson (link) JNJ.N, falharam.

A Roche ROG.S iniciou recentemente os ensaios clínicos de fase final do seu medicamento trontinemab, que liga um anticorpo amiloide a um "transportador cerebral" que lhe permite atravessar a barreira hematoencefálica, ao contrário do Kisunla ou do Leqembi.

O trontinemab é mais seguro do que os medicamentos atuais para amiloide e espera-se que estudos demonstrem que ele retarda a progressão da doença em mais de 30%, percentual observado com esses medicamentos, afirmou Luka Kulic, chefe de neurociência inicial da Roche. Ele pode ser uma opção melhor para pacientes com duas cópias de um gene relacionado ao Alzheimer, o que os coloca em alto risco de inchaço ou sangramento cerebral.

A Annovis Bio ANVS.N está desenvolvendo um medicamento com múltiplos alvos. Seu medicamento experimental, o buntanetap, atualmente em fase 3 de testes, tem como alvo a proteína amiloide, a proteína tau e outras duas proteínas neurotóxicas.

A presidente-executiva da Annovis, Maria Maccecchini, afirmou que um estudo anterior falhou porque a triagem inadequada permitiu a participação de muitos indivíduos que, na verdade, não tinham Alzheimer.

"Quando eliminamos essas condições por meio de exames de sangue, obtivemos uma melhora cognitiva estatisticamente significativa", disse ela. "Presumimos que os médicos saibam o que é Alzheimer e Parkinson... mas talvez não saibam."