ANALYSE-Die Suche nach Alzheimer-Medikamenten lernt vom Multi-Target-Drehbuch der Krebsbekämpfung

- von Deena Beasley

12. Dez (Reuters) - Die Alzheimer-Studien, in denen das GLP-1-Blockbuster-Medikament Semaglutid von Novo Nordisk NOVOb.CO getestet wurde, sind trotz ihres Scheiterns (link) gescheitert und unterstreichen eine Verlagerung hin zu einer Betrachtungsweise der hirnschädigenden Krankheit als ein System komplexer Signalwege, ähnlich wie sich das Feld der Krebstherapien in den letzten Jahren verändert hat, sagen Experten.

Nur zwei Medikamente sind zur Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit zugelassen - Kisunla von Eli Lilly LLY.N und Leqembi von Eisai 4523.T und Biogen BIIB.O. Bei beiden konnte gezeigt werden, dass sie das Fortschreiten der Krankheit um etwa 30 Prozent verzögern, indem sie toxische Amyloid-Plaques aus dem Gehirn entfernen, aber es werden auch Fortschritte bei der Ermittlung anderer Ziele und Strategien zur Eindämmung der Krankheit erzielt.

Weltweit sind über 55 Millionen Menschen an Demenz erkrankt, wobei etwa 60 Prozent dieser Fälle durch die Alzheimer-Krankheit verursacht werden, die durch das Vorhandensein von Amyloid- und Tau-Proteinen im Gehirn definiert ist.

"Alle Krankheiten des Alterns erfordern eine Kombinationstherapie", sagte Howard Fillit von der Alzheimer's Drug Discovery Foundation, einer der Experten, die auf einer kürzlich abgehaltenen Tagung über die Alzheimer-Krankheit über den Forschungswechsel sprachen. "Nur auf einen Weg zu zielen, wird nicht ausreichen

Zwar gibt es inzwischen Blut- und Gentests, mit denen sich Biomarker für die Krankheit genau bestimmen lassen, doch für die meisten Diagnosen ist eine Lumbalpunktion oder ein teurer PET-Scan erforderlich. Nicht alle Patienten profitieren gleichermaßen von Anti-Amyloid-Behandlungen.

Einige Studien deuten darauf hin, dass schwarze Patienten (link) möglicherweise mehr als eine Art von Krankheit haben und eine Behandlung von Amyloid allein nicht ausreicht. Andere Analysen haben gezeigt, dass Männer besser abschneiden als Frauen, ebenso wie Patienten mit niedrigeren Tau-Werten (link).

Es wird erwartet, dass Studien zeigen werden, dass Patienten, die zu einem früheren Zeitpunkt (link) im Krankheitsverlauf behandelt werden, besser abschneiden als Patienten, die bereits kognitive Beeinträchtigungen haben.

ÜBERGANG ZU EINER MASSGESCHNEIDERTEN BEHANDLUNG

Die Krebsbehandlung, die früher aus einer einheitlichen Chemotherapie zur Abtötung schnell wachsender Zellen bestand, hat sich zu einer breiten Palette von Medikamenten entwickelt, die zusätzlich zu Immuntherapien auf spezifische genetische Mutationen und andere präzise Signaturen bösartiger Zellen abzielen.

David Watson, CEO des Alzheimer's Research and Treatment Center, sagte, die aktuelle Forschung sei "wie die Onkologie vor 20 Jahren... Es ist super aufregend." Als Gründe für seinen Optimismus nannte er die Fortschritte bei der Bestimmung von Biomarkern für Tau, Amyloid und andere Signaturen der Krankheit im Blut sowie die genetischen Grundlagen der Alzheimer-Krankheit.

Die Ergebnisse von Novo "unterstreichen einen entscheidenden Schritt in Richtung der nächsten Ära der Arzneimittelentwicklung, die auf die vielen miteinander verknüpften biologischen Triebkräfte dieser komplexen Krankheit abzielen wird", so Fillit.

Die orale Gabe von Semaglutid brachte keinen kognitiven Nutzen für Menschen mit Alzheimer im Frühstadium, aber Novo wird im März vollständige Studiendetails vorlegen, einschließlich einer wahrscheinlichen Aufschlüsselung der Patientenmerkmale, die Anhaltspunkte für andere Patienten liefern könnten.

"Wir möchten mehr potenzielle Subgruppenanalysen sehen", einschließlich der Frage, wie es Menschen erging, die zu einem früheren Zeitpunkt der Krankheit behandelt wurden, sagte Dawn Brooks, Leiterin der Neurodegenerationsentwicklung bei Eli Lilly.

Lilly, der Hersteller des umsatzstärksten GLP-1-Tirzepitids, das unter den Namen Mounjaro und Zepbound vertrieben wird, beobachtet noch immer, ob diese Wirkstoffklasse bei der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielt", so Brooks. Das aktuelle GLP-1-Gehirngesundheitsprogramm des in Indianapolis ansässigen Unternehmens ist jedoch auf Alkohol- und Tabakkonsumstörungen ausgerichtet.

Kisunla und Leqembi, die wegen der Gefahr von Hirnschwellungen genau überwacht werden müssen, werden an Menschen mit Alzheimer getestet, die noch keine Symptome haben. Die Kisunla-Studie soll zuerst im Jahr 2027 abgeschlossen werden, wobei Lilly angedeutet hat, dass Zwischenergebnisse schon früher vorliegen könnten.

MEDIKAMENTE MIT MEHREREN ZIELEN

Brooks sagte, Lilly konzentriere sich darauf, den Zugang zu den aktuellen Behandlungen zu verbessern, aber das Feld entwickle sich schnell, einschließlich der Entwicklung von Medikamenten, die auf Tau abzielen.

"Einer der anderen Bereiche, die wir im Auge behalten müssen, ist die Idee der Co-Pathologien oder gemischten Demenz", sagte Brooks. Viele Patienten haben mehr als eine Art von Demenz und benötigen möglicherweise mehrere Behandlungen.

Biogen BIIB.O wird nächstes Jahr Daten zu einem neuartigen Medikament gegen Tau vorlegen. Andere Tau-Medikamente, darunter ein kürzlich von Johnson & Johnson (link) JNJ.N eingestelltes Programm, sind gescheitert.

Roche ROG.S hat vor kurzem mit der Erprobung seines Medikaments Trontinemab in der Spätphase begonnen, das einen Amyloid-Antikörper mit einem "Gehirn-Shuttle" verbindet, wodurch es im Gegensatz zu Kisunla oder Leqembi die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann.

Trontinemab ist sicherer als die derzeitigen Amyloid-Medikamente und Studien werden voraussichtlich zeigen, dass es das Fortschreiten der Krankheit um mehr als die 30 Prozent verlangsamt, die mit diesen Medikamenten beobachtet wurden, so Luka Kulic, Leiter der frühen Neurowissenschaften bei Roche. Es könnte eine bessere Option für Patienten sein, die zwei Kopien eines mit der Alzheimer-Krankheit zusammenhängenden Gens besitzen, das sie einem hohen Risiko von Hirnschwellungen oder Blutungen aussetzt.

Annovis Bio ANVS.N entwickelt ein Medikament mit mehreren Angriffspunkten. Das experimentelle Medikament Buntanetap, das sich derzeit in Phase 3 befindet, zielt auf Amyloid, Tau und zwei andere neurotoxische Proteine ab.

Maria Maccecchini, CEO von Annovis, sagte, dass eine frühere Studie gescheitert sei, weil ein unzureichendes Screening dazu führte, dass viele Teilnehmer gar nicht an Alzheimer erkrankten.

"Als wir diese durch Bluttests eliminierten, erhielten wir eine statistisch hoch signifikante kognitive Verbesserung", sagte sie. "Wir gehen davon aus, dass Ärzte wissen, was Alzheimer und Parkinson ist... aber vielleicht wissen sie es nicht